研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者从出生起就暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而导致早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅依赖LDL-C来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体并不现实。FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但由于遗传检测的普及率低，以及DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220mg/dL之间）中漏诊的风险，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助诊断。

在研究中，FH患者分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），并来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。对照组包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学关键作用标志物筛选过程中，从264种蛋白中快速锁定FGF-5，其NPX值在FH患者中显现出2倍以上的差异（log2FC1，P<0001），且ROC曲线的AUC为0.99。进一步验证机器学习模型时，以Olink数据作为XGBoost算法的输入，证实FGF-5为主要预测因子，并排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，FGF-5的表达趋势一致，这为后续ELISA验证奠定了基础。

结果亮点

FGF-5在FH患者中显著升高。基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的数据对比显示，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）接近对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0001），且ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95%CI:0989-1000），特异性与敏感性接近完美。独立验证队列（来自俄罗斯）的结果也一致（AUC=1.000）。

在匹配LDL-C的genFH与HC之间，FGF-5仍能显著区分（AUC=0.969）。其他使用机器学习模型识别的差异蛋白如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中均显现出一致的重要性。

生物学意义与机制探讨

FGF-5在细胞增殖时的调控作用，其与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，这可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑有关。在临床应用方面，该方法可补充DLCNS的不足，使FGF-5能够辅助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。另一方面，在资源有限地区，FGF-5检测可作为FH筛查的首要工具，替代遗传检测。

最后，本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法确定FGF-5作为一种有前景的FH诊断生物标志物。FGF-5不仅能高效地区分FH患者（包括基因确诊和临床诊断），还为FH的早期诊断和管理提供了新的视角。未来需要进行更深入的研究以验证FGF-5的临床应用价值，比如开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白的结合）来提高诊断功能。探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床应用来弥补遗传检测的不足。

然而，该研究也有局限性：如FH队列的样本量较小，仍需在大规模队列中进一步验证；此外，本研究主要针对高加索人群，需扩展到其他人群；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚未明确，仍需更多的研究探讨。

在此，尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的研究与发展，期待未来在FH诊断及相关应用方面取得更多突破。